[RA] 의료기기 규제과학 전문가 - 제5장: 의료기기 해외인허가제도

해외 인허가 제도

 의료기기 RA 전문가 시험에서 해외 인허가를 시험 과목에 넣은 이유는 제조업의 경우 우리나라 의료기기 제조사들의 경우 내수만으로는 충분한 시장 규모가 나오지 않아 항상 해외 수출을 같이 염두해 두고 제품을 개발하고 제조하게 된다. 궁극적으로 목표로하는 시장은 당연히 세계 최대의 미국 시장이고, 이 외 유럽, 중국, 일본 등이 들어 간다.
그리고 수입사들의 경우도 미국이나 유럽 등의 PMA, 510(K), CE와 관련된 내용을 인지하고 있어야 본사의 신제품 개발 일정을 보고 국내 시장 예상 허가 일정을 파악할 수 있고, 국내 인허가 등록 진행시 필요 서류를 본사/해외 제조사에게 요청할때 원활한 의사소통이 가능하다. 
각국의 인허가 제도는 공통적인 내용도 있지만 상이한 부분이 많아 잘 인지하여야 한다.
본 장에서는 각 국가의 인허가 제도 개요를 소개하겠으며, 그 세부 내용은 각자 추가적인 학습을 통해 익히시길 바랍니다.
 

1. 미국 인허가 제도

 
미국 인허가 프로세스 개요

번호		단계		내용		관련 규정
1	의료기기 시설 등록		모든 제조, 수입업자의 시설등록 회계연도 기준으로 매년 갱신해야 함 (등록비 납부/모든 의료기기) 수입업자: 필히 미국 내 US Agent를 등록해 시설/제품 등록		21 CFR Part 807
2	의료기기 목록 제출		제조 및 수입하고자 하는 모든 의료기기 제품 리스트 제출 회계연도 기준으로 매년 갱신해야 함 (등록비 납부/모든 의료기기)		21 CFR Part 807
3	시판 전 허가		시판 전 신고: 510(K), PMN (Pre-Market Notification)- 특별관리 1.       1등급: 대부분 면제 2.       2등급: 대부분 적용 3.       3등급: 일부 품목에만 적용		21 CFR Part 807 Subpart E
			시판 전 승인: PMA (Pre-Market Approval)- 특별관리 l   주로 3등급 의료기기에 적용		21 CFR Part 814
			기타 사항: 1.       IDE (Investigational Device Exemption),임상시험용 2.       환자맞춤형 기기: Custom Device 3.       수출용 의료기기: Export Unapproved Devices		21 CFR Part 812
4	시판 후 관리		시판 후 조사, PMS (Post-Marketing Surveillance)- 특별관리 l   2~3 등급 중 FDA에서 지정하여 관리하는 기기		21 CFR Part 822
			의료기기 추적 (Device Tracking)- 특별관리 l   2~3 등급 중 FDA에서 지정하여 관리하는 기기		21 CFR Part 821
			부작용 보고 MDR (Medical Device Reporting)- 일반관리/모든의료기기		21 CFR Part 803
5	품질관리		QSR (Quality Service Regulation) 심사 1.       대부분의 1,2,3 등급 기기 2.       Product Code에 따라 면제 대상 있음		21 CFR Part 820

 
미국 규제 제도

구분	규제 항목	관련 규정	규제 사항	적용 등급
시판 전 허가	510(k) 예외	-	일반	1등급: 대부분 2등급: 일부
	510(k)	21 CFR Part 807 Subpart E	일반/특별	1등급: 일부 2등급: 대부분 3등급: 일부
	PMA	21 CFR Part 814	일반	3등급: 대부분
시판 후 관리	시판 후 조사	21 CFR Part 822	특별	2~3등급중 FDA지정 기기
	의료기기 추적	21 CFR Part 821	특별	2~3등급중 FDA지정 기기
	부작용 보고	21 CFR Part 803	일반	모든 의료 기기
품질관리	GMP/QSR	21 CFR Part 820	일반	1등급: 대부분 2등급: 대부분 3등급: 모두적용
기본 사항	시설등록	21 CFR Part 807	일반	모든 의료기기
	제품등록		일반
	표시사항	21 CFR Part 801	일반

 
 
미국 FDA 등급별 의료기기 적용 규제

등급	위험도	일반규제 General Controls	510(K) 특별규제	대부분의 승인
Class I	Low to Moderate	O	O	대부분 510(k) 시판전 신 면제
Class II	Moderate to High	O	O	510(K) / PMN
Class III	High Risk	O	O	PMA

l   등급분류: FD&C Section 513에서 의료기기 위해도를 기반으로 정립
 
시판 전 제도 4가지:
1.       시판 전 신고: 510(k) or PMN (Pre-Market Notification)
2.       시판 전 승인: PMA (Pre-Market Approval)
3.       신규 제품: De Novo (Evaluation of Automatic class III Designations)
4.       임상 조사 기기의 면제: IDE (Investigation Device Exemption)
 
시판 전 신고: 510(k) PMN
l   일부 1등급 기기와 대부분의 2등급 기기: 기기 미국 내 처음 도입 or 현재 시판된 기기 설계 변경 발생했고, 그 변경이 안전성과 유효성에 유의한 영향을 미치는 경우.
l   510(k)는 시판 전 승인 과정이지, 허가 과정 아님.
l   시판 전 최소 90일 이전에 510(k)를 제출해야 한다.
l   510(k)의목적은 합법적으로 시판된 기 허가 의료기기와 본질적으로 동등 (SE, Substantial Equalization)입증
1.      SE, 본질적 동등성은 다음을 증명:
①      동일한 기술적 특징 (사용 목적, 구조, 원리, 사용방법 등)
②      기허가기기 (Predicated Device)만큼 안전하고 성능적으로 유효하다는 증빙자료
③      안전과 유효성애서 새로운 이슈 사항 없음
l   510(K)면제 대상:
1.      대부분의 1등급 의료기기 (일부 2등급), 그러나 모든 1등급 의료기기가 510(K)제외 대상은 아니다.
l  제외 대상이 아닌 의료기기: “유보기기”로 관리
2.      PMA 대상 (대부분의 3등급)
3.      1976년 5월 28일 이전 시판되었거나, 510(k) 프로그램을 통해 허가 판매 기기
4.      510(K)시판 권리 양도받은 경우 (변경없이)
5.      고유라벨 부착 기기 (Private Label)
 
510(k) 프로세스 종류:
1.      Traditional 510(k): 표준프로세스, 전통 510(k)- 신규 의료기기 대상: 모든 자료 제출
l  가장일반적. 사용목적과 기술 관련 정보, 동등성 시험자료 제출
2.      Abbreviated 510(k): 약식, 새 제품이 미 FDA 규격, 특별 통제, 가이드를 충실히 따르는 경우
신규 기기로
①       US FDA, 특별관리 대상 의료기,
②       US FDA 지정규격성 인정 기기,
③       US FDA 특별가이던스 대상 의료기기
3.      Special 510(k): 특별, 기 허가 받은 제품의 설계 변경이 발생했을 때 제출
 
510(K) 제출 프로세스:
DCC (Document Control Center)로 제출
FDA CDRH (Center of Device & Radiological Health)에서 검토 (체외진단기: OPEQ에서 검토)
RTA Review (Refuse to Acceptance Review): 적합심사
Substantive Review: 실질심사
510(k) Decision Letter: 결정통지서
SE Decision: Cleared
NSE Letter: Not Substantially Equivalent- 심사 종결
 i.            510(k) 다시 작성 제출
 ii.           513(f)에 의한 등급 재조정 청원
 iii.           PMA 신청
시판 전 신고 제출 방법: 510(k) submission methods
l  US FDA에 직접 제출
l  제3자 심사프로그램
 
미국 外 모든 제조자는 시설 및 제품 등록 시 “US Agent”를 지정하고, 관련 정보를 같이 등록해야 한다. (21 CFR 807.40)
시설등록 및 기기등재:
1.      최초등록: 510(K), PMA허가 득한 후, 또는 시판하기 최소 [30일]전 완료
2.      정기등록: 다가오는 일정상 1년에 대해 매 10월~12월까지 [연간] 등록
3.      변경 등록: 새로운 기기추가, 최초목록 변경, 최초등록 제품의 공급 중단-삭제
 
 

 시판 전 승인 (PMA, Pre-Market Approval)

시판 전 승인 (PMA) 대상 제품의 예:

No	대상 제품
1	규정에 따라 PMA가 요구되는 의료기기 (대부분의 3등급 제품)
2	신기술 의료기기 (기허가제품과 본질적 동등성 평가 어려운 제품)
3	새로운 제품 (본질적 동등성 기준이 없는 경우)

PMA는 510(k)와는 다르게 기 허가 제품과의 본질적 동등성 (SE, Substantial Equalization) 평가가 아닌, 신청 제품 자체의 안전과 유효성 평가로 이뤄진다.
 
PMA 신청 시 자료 요건:
시판 전 승인 자료의 기술적인 부분은 대부분
1.      비임상연구자료: 미생물, 독성, 면역, 동물시험자료 등- 안전성 평가위한 비임상자료는 반드시 21 CFR PART58에 적합해야 한다.
2.      임상연구자료: 임상시험 계획, 안유평가, 부작용 등등 포함- 임상시험은 IDE 하에서 실시되어야 한다.
 
PMA 심의절차: 4단계- 심의 기간 180일 (접수일부터)

1	수락 및 제출 검토, Acceptance & Filling Reviews	행정적이고 제한적인 과학적 검토
2	심층검토, In-depth Review	심도 있는 과학적, 규제적 검토 및 품질시스템에 대한 검토 (접수 후 180일 이내)
3	패널검토, Panel Review	자문위원회의 검토 및 권고. 실질 심사단계에서 필요한 경우 수행
4	FDA 결정, FDA Decision	최종 심의, 문서 및 결정 통지

 
PMA 심사결과 4가지:

1	승인 결정: Approval Order under 814.44(d)	PMA 최종 승인 결정
2	승인 가능: Approvable Letter under 814.44(e)	조건부 승인 (해당 조건 충족 시 승인 가능)
3	승인불가능: Not Approvable Letter under 814.44(f)	부적합 사항으로 승인 불가능. 부적합사항 수정 or 재심 탄원 or PMA철회
4	승인 거부: Order Denying Approval under 814.45	최종 승인 거부

 
PMA 심사 절차에 따라 승인된 의료기기가 시판 후 FDA에서 일반적으로 요구하는 사항:
l  판매, 유통, 사용 제한
l  안유, 신뢰성 지속 평가 및 보고
l  광고, 표시사항에 경고, 주의 표시
l  추적
l  공중 보건 보호 위한 기기 확인 코드나 표시 기재사항
l  기록 유지, 파일 기록, 색인화
l  기기의 Batch 별 시험
l  안유의 정당한 보증, 지속적 보증 제공
 
PMA 신청 형태:

1	기존 시판 전 승인, Traditional PMA	일반적, 요구하는 모든 심사자료 제출 요함
2	모듈형 시판 전 승인, Modular PMA	전 임상,임상,제조 자료 등, 임상시험초기 단계의제품에 권장
3	간소화된 시판 전 승인, Streamlined PMA	FDA에 잘 알려진 기술 및 사용이 가능한 장치
단, 개발중인 의료기기 or HDE (Humanitarian Device Exemption): 별도의 절차 있음. (예외 조항- 아래 참조)

 
De Novo: 재 심사
 
예외조한 적용 의료기기:
HDE (Humanitarian Device Exemption): 인도주의 의료기기 면제
IDE (Investigational Device Exemption): 임상시험용 의료기기 허가
IVD 의료기기에 대한 예외조항
 
미국의료기기 품질 관리
 
품질 경영 시스템: GMP à 21 CFR 820: cGMP, Current GMP system (* part 820: 1996년 발표)
1.       품질시스템 규정: QSR, Quality System Regulation
2.       FDA 품질시스템 요구사항:
A.      21 CFR 820 QSR, Quality System Regulation 통해 규정
B.      설계, 제조, 생산, 판매에 이르는 전반적 품질시스템
 
FDA의 품질 시스템 규정 목차:

1	Subpart A	일반조항	품질시스템 적용범위
2	Subpart B		품질시스템 요구사항
3	Subpart C		설계관리
4	Subpart D		문서관리 및 기록
5	Subpart E		구매관리
6	Subpart F		식별 및 추적성
7	Subpart G		생산 및 공정관리
8	Subpart H		수락 활동
9	Subpart I		부적합품
10	Subpart J	21 CFR 806	CAPA, 시정 및 예방조치
11	Subpart K		라벨 및 포장 관리
12	Subpart L		취급, 보관, 유통 및 설치
13	Subpart N		서비스

 
품질시스템 규정 (QSR) 적용의 면제:
특정 제품에 대해서는 품질 규정 시스템 규정의 적용을 면제한다.
단, (1) 기록에 대한 일반적 요건, (2)사후관리 (고객불만 처리 etc) 그리고 (3) 멸균제품도 이 규정에서 면제된다.
 

FDA와 CE 심사의 차이점

품질시스템 인증 차이	미국 FDA	유럽 CE
감시 체계	판매 사후 감사 시스템	판매 전 사전 승인
	시설 및 제품등록 만으로 판매 가능 (대부분 1등급) 510(k)만으로 판매 가능 (대부분2등급) l   제조자는 스스로 QSR, 21 CFR 820에 맞는 품질 시스템 스스로 운영 유지 à 그러나 사후 감시.	유럽 제3자 승인기관: CB (Certified Body)로부터 EN ISO13485 품질 승인 획득 요함

 
시판 후 사후관리: PMS
다음과 같은 [2등급]이나 [3등급] 의료기기 제조업체에게 [시판 후 조사]를 수행하도록 [권고]할 수 있다.
1.       1년 이상 인체에 이식되는 의료기기
2.       의료기기 사용자 시설 외에서 사용될 생명 유지 기기
 
시판 후 사후관리 요구 사항:
회수, 시정, 수거, 추적, 시판 후 연구, 시판 후 승인, 제3자 심사
①      제조업체, 수입업체, 사용시설에 대한 “강제보고” 요구사항:
A.      미국 부작용보고제도인 MDR (Medical Device Reporting), 21 CFR 803에서 규정 (항시 보고)
②      회수, 시정, 수거 (Recall, Corrections, Removals):
A.      의료기기에 부작용이란 [의료기기를 사용하는 과정 또는 사용 후 발생하는 의도하지 않은 결과]
B.      회수 (Recall): 제조업자가 자발적으로 수행할 수도 FDA에 의한 의무적 회수일 수도 있다.
i.            자발적 회수: 21 CFR 7
ii.           의무적 회수: 21 CFR 810
시정 및 수거: 21CFR 806 적용
A.      추적 (Medical Device Tracking)
 i.            1990년 의료기기 안전법 (SMDA, Safe Medical Device Act), 시판 후 규정 강화- 아래 2 가지
l   시판 후 감시 연구: 시판 후 감사는 최초 판매 후 초기 경고 시스템
l   추적: 잠재적으로 심각성이 있는 기기의 위치를 유통이나 사용자 측면에서 파악하기 위한 시스템 (FDA 추적 요구 기기)
①       심각한 건강상의 유해 결과를 가져올 수 있는 기기의 고장
②       1년 이상 인체에 이식되는 기기의 고장
③       의료기기 사용자 시설 외 사용될 생명유지를 위한 기기
ü  단, 환자들은 신분상의 정보를 밝히는 것을 거부할 수 있다.
B.      시판 후 감시 연구 (PMS Study)
 i.            2~3등급 기기 대상: 시판 후 연구는 510(k)허가나 PMA 승인이 된 기기에 대해 안전성과 효과성 자료를 수집하는 수단.
l   Section 522 시판 후 감시 연구는 510(k)허가 되거나 PMA가 승인된 이후 언제든지 FDA가 권한을 부여하는 연구
①       심각한 건강상의 유해 결과를 가져올 수 있는 기기의 고장
②       1년 이상 인체에 이식되는 기기의 고장
③       의료기기 사용자 시설 외 사용될 생명유지를 위한 기기
ü  FDA는 [36개월]까지 연구를 명령 가능
C.      승인 후 연구 (PAS, Post-Approval Studies)
D.      제3자 심사 (3rd Party Inspection)
E.       라벨링 (Labeling)
F.       체외진단 의료기기의 품질관리 요구 사항
i.            체외진단 제품 “표시사항 규정”: PMN/PMA 받기 이전 21 CFR 809에 따른 라벨링 규정에 따라야 한다.
 ii.           임상평가: 임상 검체는 50~90%를 미국에서 수행
iii.           품질시스템요구사항 (GMP, QSR)
 

 

2. 유럽 인허가 제도

유럽 연합의 MDR, Medical Device Regulation, 기반 의료기기 관리 체계,

인증허가, 품질관리에 초점

 
MDD, Medical Device Directive: 지침 & MDR, Medical Device Regulation: 규정 통해 규제됨.
그리고 규제기관, 제조자, 제3자 인증기관 (NB, Notified Body)의 책임과 권한을 규정하고 있다.
l  유럽의 경우 모든 등급에 대해 제3자 인증기관 (NB)에서 심사/인증을 수행
l  NB가 심사의 공정성을 확보하도록 가이드 라인 제시
n  NB: DNV GL, TUV SUD, DEKRA, TUV REINLAND 등
n  Team -NB: 인증기관 협회
 
 
 
유럽 등급 분류:
MDR (Medical Device Regulation) 등급 분류 à 3등급 (I, II, III): 기존의 4등급 분류 유지 (IIa / IIb)

사용기간	일시적(60분 이내), 단기간 (30일 이내), 장기간 (30일 이상)
삽입여부	비 삽입, 삽입, 능동의료기기(AIMD: Active Implantable Medical Device)
삽입방법	삽입용구여부: 체공 삽입, 외과적 삽입, 이식
재사용 여부	재사용 가능한 외과용 기구 여부
사용부위	중앙 순환기 계통, CNS

에 따라 22개 규칙으로 등급이 분류됨.
 
UDI (Unique Device Identification): 의료기기 추적의무 도입- 주문제작 제품, 연구용 의료기기 이외에 UDI를 반드시 적용 해야 함.
 
능동이식형 의료기: AIMDD (Active Implantable Medical Device Directive): 90 / 835/ EEC
시술 후 남아 베터리로 작동되는 이식형 심장 박동기, 이식형 약물 공급 펌프 등
 
체외진단용 의료기기: IVDD (In Vitro Diagnostic Medical Device): 98 / 79 / EC
 
유럽 의료 기기 인증 허가 법적 요구 사항 및 관련 규정:
l  MDR (Medical Device Regulation): 2017 / 745 EU (2021년 5월 26일 이후 강제 시행)
l  IVDR (In-Vitro Diagnostic Regulation): 2017/ 746
l  현재 지침으로 과거 MDD, AIMDD의 통합, 상위버전 (이 둘은 2024.5.26에 무효화 됨)
 
유럽 규격: 3가지 종류 있으며, EN규격의 경우 의무 적용 필요 (EN: European Standards)
1.      유럽 규격 (EN: European Standards): 회원국들 의무적으로 수행 (회원국 규격 간의 차이 인정 X)
2.      조화문서 (HD: Harmonization Document): 회원국들 의무적으로 수행 (회원국 규격 간의 차이 인정 O)
3.      유럽예비규격 (ENV: European Pre-Standards): 수행의무 없으나, 표준 방향 제공
 
CE 마킹:
MDR (Medical Device Regulation) CE 마크를 취득하기 위해서는 ISO 13485 규격에서 규정하는 품질시스템을 수립, 운영해야 한다. (CE 마크 + NB 번호)
 
EU Representative Agreement:
제조자가 회원국 내에 설립되지 않은 경우 권한을 가진 단독 대표자를 지명해야 한다.
[적합성 평가 및 기술문서 개요]:
l   [품목의 등급] 및 [분류]에 따라 [사전관리] 및 [사후관리]
l   기술적 대응을 문서화
l   품목 분류 및 등급에 따라 [성능시험] 및 [임상시험] 통해 안전성 및 유효성 확보: 이에 따라 확보된 데이터를 기반으로 Technical Construction File (기술문서)을 작성하여 CE심사
 
[의료기기 등급별 적합성 평가 절차]:

Class I	자가적합성 선언, MDR 규정 준수에 대한 준비 후 판매
Class IIa	인증기관 인증
Class IIb
Class III

 
[유럽 의료기기 품질 관리]:
유럽 품질시스템, QMS: Quality Management System (GMP or QMS)
EN ISO 13485: 2016 (현행)
l   ISO 9001은 전체 제품과 서비스에 대한 품질 경영 시스템. 고객 만족을 목표로 함.
l   ISO 13485는 효과적인 의료기기 품질 시스템 구현과 유지 관리 목표
 
[사후 관리]:
사후 감시 제도 (Vigilance System): 유럽 진행위원회 공표 가이드라인, MEDDEV 2.12/1 ver.8 Medical Device Vigilance System, 준수해야 한다.
l   곧 새로운 MDR 규정에 따른 MDCG 가이드 라인 발간 예정.
 
판매 후 임상적 사후관리 (PMCF: Post Market Clinical Follow-up studies): 판매 전 단계에서 유용한 임상 자료를 확보하는데 제한이 있음. 잔여 위험에 대해 판매 후 단계에서 시스템적인 판매 후 임상적 사후관리 (PMCF)연구를 통해 조사하고 평가 가능.
 
MDR (Medical Device Regulation) 주요 사후 관리 강화 요소: MDR은 인증기관의 사후시장감시 강화
 
1.       정기적인 안전 업데이트 보고서 (PSUR, Periodic Safety Update Reports):
A.      Class IIa, IIb, III 제조업체는 주기적인 안잔 관리 보고서 (PSUR) 제출해야함
B.      Class IIa: 최소 2년에 1회
C.      Class IIb, III: 매년 제출
 
2.       안전성 및 임상성능요약서 (SSCP, Summary of Safety and Clinical Performance):
A.      Class III 대상
B.      단, 이식형기기, 맞춤형기기, 임상조사 목적이 아닌 것 대상
 
3.       EUDAMED: 유럽 의료기기 데이터 베이스
 
4.       UDI: 의료기기 고유 식별 번호 (맞춤형 의료기기 (custom-made device)제외하고 출시된 모든 기기에 적용)
 
5.       이식카드 (Implant Card): 이식 가능한 의료기기 제조자는 해당 기기와 관련된 모든 정보를 담은 카드를 의료기관에 제공해야 한다.
 
6.       자격을 갖춘 인력 식별 및 대리인: MDR의 요구 사항을 모두 준수하는데 책임을 질 사람을 최소 1명 이상 임명해야 한다.
A.      유럽 대리인은 [기술문서] 및 [인증서]를 관리해야 한다.
B.      해당 의료기기에 대한 법적 책임의무가 생겼을 때 책임 의무 수행
 
7.       NB, 인증기관 관리 감독: MDR에서 심사를 수행하는 인증기관에 대한 규제 및 감독을 강화
 
 
 
 

3. 중국의 인허가 제도

 구. CFDA : NMPA (National Medical Product Administration), 국가의약품감독관리국

 
NMPA 산하 11개 기구. 의료기기 관련 기구는 다음과 같다.
1.       의료기기 등록관리사
2.       의료기기 감독관리사
 
CMDE, Center for Medical Device Evaluation: 의료기기 기술심사평가센터
 

[중국 의료기기 감독관리 체계]

제품 등급별 관리 제도:
 
1.       등록 관리 제도: 1, 2, 3 등급으로 분류
①      1등급: 신고
I.         판매 및 신고 관리 시행하지 않음
II.       1등급: 제품기술요구 à 자가 성적서 제출 가능
②      2~3 등급: 등록
I.         2등급: 판매 허가제 à 신고제
II.       3등급: 허가제
III.      2~3등급: 제품기술요구 à 자질이 있는 검사소에서 검사를 진행하고, 검사소는 검사보고서와 사전 평가 의견서 발행
③      혁신 의료기기: 특별심사
 
2.       등록증 유효기간:
A.      5년 (2014년 6월 1일 이후 등록 제품)
 
3.       기본 요구 사항:
A.      모든 등록 및 신청 자료는 중국어
B.      수입 의료기기 등록인 or 신청의 대리인 지정
C.      모든 의료기기는 등록, 신고를 위해 [제품 기술요구] 작성
D.      모든 의료기기는 등록, 신고 시 [임상 평가 자료]를 제출해야 한다.
①      1등급 의료기기는 임상시험 면제 대상
②      2~3등급은 법률 조항에 부합할 경우만 임상 시험 면제
 
4.       의료기기 구분 규칙
A.      관리 등급: 1, 2, 3 등급
B.      구조적 특징: 유원 (전자의료기기: Active ME) & 무원 (용품류: Non-Active ME)
C.      체외진단제 등록관리: 위험 정도에 따라 1, 2, 3 등급
 
5.       수입의료기기 인허가 준비
A.      수입의료기기 신청 및 심사 절차:
①      행정접수 à 기술심사평가 (CMDE) à 행정심사 à 증서발급
②      기술심사: CMDE (Center for Medical Device Evaluation): 중국산 3등급, 수입 2~3등급의 안전성-유효성 평가
1.       기술심사 진행 중 자료 보완이 필요할 경우 1년 이내에 한번에 보완 자료를 제출해야 하다. (자료보완)
2.       1등급 의료기기의 경우 [신고승인서] 유효 기간 없다. (단, 변경이 있으면 신고)
3.       중국 의료기기 등록증 (2~3등급) 유효 기간은 5년
A.      등기사항 변경: 명칭, 주소, 대리인 변경 등 à 10일 소요
B.      허가 사항 변경
C.      등록증 유효기간 만료 [6개월] 전까지 NMPA에 연장 등록 신청서 제출
B.      [품목 분류 번호] & [등급] 사전 확인 필수
C.      [기술요구, Technical Requirement] 초안 작성
①      등록 신고 시 반드시 [제품 기술 요구] 작성해야 한다
1.       1등급 의료기기 최초 신고:
A.      등급 확정이 가장 중요
B.      1등급 확인 à 기술요구작성 à 자가 시험, 임상평가 à 서류수집,번역 à 신고
2.       2, 3등급 의료기기 최초 신고:
 

[중국 2~3등급 의료기기 등록 사전 준비]

 
A.      등록 서류 제출: 의료기기 등록 전자 신청 시스템(eRPS) 개통
i.            현재 중국산 3등급
ii.           수입산 2~3등급기기 등록, 등록 변경, 연장등록
iii.           고위험기기 임상시험 승인 등
 
B.      2~3등급 의료기기, 체외진단제 등록 검사
i.            NMPA가 인가한 검사기관에서 제품기술요구에 근거하여 제품에 대한 검사 필요
ii.           중국 자체 시스템에 따라 운영
iii.           한국 의료기기표준 규격과 부합되지 않음
 
C.      임상시험:
i.            임상시험 면제 조건:
가)     1등급의료기기
나)     동종 의료기기 임상 응용에 있어 오랫동안 부작용 사고가 없었고, 일반적 사용 용도가 변경되지 않은 경우
다)     비임상평가로 안전성 유효성을 충분히 입증할 수 있는 경우
라)     동(품)종 의료기기 임상 시험 or 임상 사용을 통해 얻은 데이터에 대한 분석 평가가 해당 의료기기의 안전성 유효성을 입증할 수 있는 경우
 
1. 신청 제품이 2018년 9월 최종 발표한 [의료기기 임상 시험 면제목록]에 포함된 경우, 중국 내 임상시험을 면제할 수 있다. 단, 임상평가자료는 제출해야 한다.
ii.           의료기기 임상 시험 기관:
가)     NMPA에서 승인한 의약품 임상시험 기관에서 진행하려 했으나, 수정 후 [이료기기 임상시험 기관을 신고제로 변경]
나)     중국 임상 시험 승인 절차 (의료기기):
 
1.       접수(3일 내) à 심사평가 (40일 내) à 승인 (20일 내)
2.       임상시험 승인이 필요한 3등급 의료기기 제품 목록:
A.      삽입형 심장 박동 관리 설비
B.      삽입형 심실 보조 시스템
C.      삽입형 약액 관류 설비
D.      인공 심장 판막 및 혈관용 스텐트
E.      활성세포가 포함된 조직 공정의료 제품
F.       흡수성 사지 장골내 고정용 삽입용품
i.           구. CFDA에서 발표한 [임상 시험 승인을 받아야하는 제3등급 의료기기 목록]에 포함된 의료기기: 중국 경내에서 임상시험 진행해야 한다.
ii.           해외 임상시험을 진행한 수입의료기기: 기술요구 조건에 부합할 경우, 해외 의료기기 주관 부서에 제출했던 임상 시험 자료를 제공할 수 있다.
iii.           체외진단제 임상시험 지도 원칙:
1.       헬싱키 선언 윤리학 원칙에 부합해야
2.       등급별 임상 기관수: 3등급 (3처<), 2등급 (2처<)
3.       임상기관 자격: 구. CFDA 승인을 득한 기관
4.       임상 표본량: 3등급 (1,000례<), 2등급 (200례<)
 

[중국: 의료기기 판매 후 관리]

감독 관리 유형
1.       제품관리: 제품 감독 (샘플수거 등) , 행위에 대한 감독 (품질시스템 등)
2.       품질관리 규범 구체적 시행
A.      의료기기 생산 기업 감독 관리
B.      의료기기 판매 기업 감독 관리
 
의료기기 부작용 사고 감시 및 재평가
1.       수입의료기기의 중국내 부작용 감시 시스템:
A.      판매 소유인의 의무: 판매하는 의료기기에 대해 지속적으로 연구, 위험 상황을 평가, 부작용 감시 책임
B.      부작용 사고의 분류
i.           개별의료기기 부작용 사고: 발견/인지 시 바로 보고- 사망(7일 이내 보고), 심각 (20일 이내 보고)
ii.           집단의료기기 부작용 사고: 발견/인지 à 12시간 이내
C.      정기 위험 평가 보고: 최초 등록 승인 혹은 신고일로부터 매년 1년 후 60일 이내 전해 년도 생산 판매 후에 대한 정기적 위험 평가 보고서를 완료해야 한다.
D.      회수 대상 의료기기:
i.           수입의료기기 회수: 지정 대리인은 해외 의료기 회수 관련 정보를 즉시 CFDA에 보고해야 한다
ii.           회수 유형:
1.       주동적 회수
2.       회수명령
E.      UDI, 의료기기 유일표식자
i. 2019년 10월 1일부터 시범제품부터 실시: 심장, 두개 삽입 용품, 인공관절 등 [고가 삽입 의료기기]를 중점 대상으로 실시하며, 기타의 전형적인 제품도 포함됨.
ii.1차 UDI 시행 제품: 3등급의료기기 중 심장박동기, 인공고관절, 성형 보형물 등 9개 대분류 (1급분류) 64개 제품
 
 
 

4. 일본의 인허가 제도

 

의료기기 정의: “사람 혹은 동물의 질병 진단, 치료 혹은 예방에 사용되는 것 또는 사람 혹은 동물의 신체 구조 혹은 기능에 영향을 미치는 목적으로 기계기구 (재생의료등재품은 제외)로서 시행령에서 정한 것*
(*사용목적이 의료용이더라도 시행령에서 정한 것이 아니면 의료기가 아님)

 
l   제조업: 허가제 : 등록제로 변경
l   품질시스템 운영: 품목별 QMS : 제품군, 품목, 품목명별로 세분화
l   시판 후 안전 관리: 재심사, 재평가 : 사용 후 성적 평가 (짧은 Life Cycle 때문)
 

개발단계	GLP	비 임상시험		후생노동성
	임상계획승인			PMDA
	GCP	임상시험		PMDA
제조(수입) 단계	제조판매업 허가	품질관리, 안전관리에 대한 총괄적 책임규제	약사감시 (현장조사, 행정지도, 행정처분)	PMDA
	제조업 등록
	품목승인 (인증)
	QMS성령, QMS 제제성령	제조 및 품질관리		PMDAà 후생노동성
유통단계	판매업 허가/신고
	광고 및 표시기재
사용단계	사용성적평가	제조, 판매 후 조사		PMDA à 후생노동성
	GVP	부작용보고 등 시판 후 안전관리		PMDA à 후생노동성
	임대업, 수리업

 
[의료기기 개발단계에서 시판 전후까지 전주기 안전관리 흐름도]
MHLW: Ministry of Health, Labor, and Welfare- 후생노동성
PMDA: Pharmaceutical & Medical Device Agency- 의약품 의료기기 종합기구
l   PMDA는 MHLW의 산하 기관으로 실질적, 기술적 검토인 심사 업무 수행.
l   허가와 심사가 분리된 독특한 구조: 허가는 MHLW (행정), 심사는 PMDA(실질심사: 의료기기 품질, 유효성, 및 안전성 심사)
 
PMDA 주요 업무:
※      건강피해 구제업무
※      심사관련업무
※      안전대책업무
※      국제관련업무
※      규제과학 추진 업무
 

[일본: 등급 분류]

국제의료기기 명명체계인 GMDN (Global Medical Device Nomenclature)에 기반하여, JMDN (Japan Medical Device Nomenclature) 코드로 부여.

분류		제조판매업			판매/임대업	품목관련규제
등급 (Risk기준)	법규정	허가형태 제조판매업허가	GVP 시판 후 안전 관리	QMS
4 등급	고도관리	1종	적용	적용	허가	승인
3 등급						승인/인증
2 등급	관리	2종	일부제외	적용	신고	승인/인증
1 등급	일반	3종		일부제외	절차 없음	신고

 
[일본: 등급별 규제 종류]

법규정	정의	등급	정의
고도관리 의료기기	부작용/기능장애가 생명/건강에 중대한 영향 우려	4등급	생명 위험에 직결
		3등급	인체 리스크 비교적 높음
관리 의료기기	고도관리 이외 영향 우려기기 생명, 건강 영향	2등급	인체 리스크 비교적 낮음
일반 의료기기	고도관리 및 관리 의료기기 외 생명, 건강에 영향	1등급	인체 리스크 매우 낮음

 
[일본: 의료기기 등급에 따른 인증/승인 절차]

등급	분류 (법규정)	절차
4등급	고도관리 의료기기	PMDA심사:  MHLW승인 (아래 외 3등급 + 4등급 전체) (* 인증기준 있는 3등급: 제3자 등록인증기관 통해 인증)
3등급
2등급	관리 의료기기	PMDA심사:  MHLW승인 (아래 외 2등급 전체) (* 인증기준 있는 2등급: 제3자 등록인증기관 통해 인증)
1등급	일반 의료기기	PMDA 신고

l   판매 전: 판매 위해 등급에 관계없이 제조판매업 허가(면허) 획득해야 함. (35~50일 소요)
l   시판 후: QMS가 유지되는지 적합성 평가
 
[일본: 체외 진단용 의약품 등급 분류]

등급	위험도	예시
3등급	고위험군	HIV, 혈당측정, 인플루엔자
2등급	중간	백혈구 키트, pH kit, Protein Kit
1등급	낮음

체외진단용 의약품 제조판매업 허가 따로 존재.
 
[일본: 의료기기 인허가 (시판 전)]
외국 제조업자가 일본에 수출하는 경우: 
일본은 [수입업허가]가 없음.
[제조판매업자]가 품목 승인을 받아야 함.
해외에 근거를 둔 외국 제조업체는 일본 현지 법인을 설립하여 스스로 MAH (Marketing Approval Holder)가 되어 [제조업] 및 [제조판매업]허가를 득하거나, 외국 제조업자를 인정하는 [외국제조판매인정]을 득해 판매.
1.      일본 내 법인설립: “제조판매업자”: 품목 허가 소유 가능
2.      본사가 아닌 “일본 제조판매업자”가 승인 취득: 품목허가는 일본 제조판매업자 것
3.      “일본 제조판매업자”를 “선임제조판매업자” 로 선정해 일본 내 판매 위탁: 품목 허가 소유 가능 (가장선호)
 
l   외국 제조업자가 일본 시장에서 의료기기를 판매하려면 후생노동성에 제조소를 등록해야 하며, PMDA에 해당 서류 제출 요함
l   제조업 등록을 위한 인적 요건: 제조소에는 [책임기술자의 설치], [해당 책임기술자의 학력, 경력 자격]요함.
l   제조판매 (품목) 승인:
신 의료기기
개량 의료기기
후발 의료기기 (기 허가된 의료기기와 동등한기기로 임상자료는 요구되지 않음)
l   제조판매 인증 (제3자 인증제도):
일본의 제3자 인증기관인 [등록인증기관]은 총 12개
의약품 법률 하에서 관리되는 지정 의료기기 (2등급/3등급 일부)에 대해 [품질심사], [인증 (기술문서 심사 포함)] 동시 수행한다.
※      한국의 경우: 인증기관, 품질심사기관, 기술문서심사기관이 독립적으로 운영
 
[일본: 의료기기 사후 관리]
기존 [재심사], [재평가] 제도를 개혁하여 QMS를 근간으로 [사용후성적평가]로 사후관리제도 변경
 
 
1.      품질시스템 운영:
JGMP에 따라 품질경영시스템을 운영해야 한다. 이는 QMS에 따라 제조 및 품질관리에 관한 기준을 설립, 운영하고, [시판후감시시스템 (*GVP)]를 갖춰야한다. (*Good Vigilance Practice)
A.      부작용 보고 및 회수보고
B.      의료기기 회수 (리콜)
C.      의료기기 추적:
i.            대상:
①      인체 내에 이식하는 방법으로 이용되는 의료기기
②      기타 의료를 제공하는 시설 이외에서 이용될 것으로 상정되는 의료기기
ii.           지정된 의료기기 종류:
①      이식형 인공심장박동기
②      이식형 인공심장박동기와 연결되는 영구설치용 전극
③      이식 보조인공심장
④      제세동기 (체내이식형에 한함) 및 그 전극
⑤      인공심장 판막
⑥      인공판막륜
⑦      인공혈관
 
2.      의료기기 품질관리:
A.      품질관리 경영시스템: 의료기기와 체외진단용 의약품에 대한 GMP를 [QMS] 라고 별도로 칭함.
B.      일본의 품질체계는 크게 4개의 성령으로 구성

QMS 관련 성령	대상 분야	주요 사항
QMS 성령	의료기기, 체외진단의료기기	제조판매업자 준수사항 품목 승인, 인증 요건
QMS 체제 성령		QMS 수행위한 체계/인력 등 제조판매업자, 선임외국 제조판매업자 허가 요건
GVP성령	의료기기, 체외진단의료기기 의약품, 바이오	제조판매 후 안전 관리 제조판매업자 허가 요건
제품군 성령 (품목군부령)	의료기기, 체외진단의료기기	제품군 분류 원칙 (동일제품군, 동일제조소는 QMS 불필요)

※      품질시스템과 관련하여 일본은 [일반의료기기 (1등급)]의 일부 제품에 대해 QMS 성령의 적용을 면제하고 있다.
※      ISO13485에서는 문서, 기록의 보관 기간을 제품의 수명 기간으로 요구하지만, 일본은 5년이나 15년 (15년은 특정 보수관리가 요구되는 의료기기)을 요구한다.
 
[일본 의료기기 임상 시험]
1.      치험: 승인을 받기 위해 실시하는 허가용 임상시험 (확증임상시험)
A.      후생노동성에 신고된 승인용 임상시험 성적서가 아닌 경우에는 품목승인(허가)에 사용 불가
B.      [일반의료기기]나 [지정고도관리 의료기기] 등은 해당하지 않게됨.
C.      승인대상이 되는 [고도관리의료기기]중 [신의료기기]이거나 [개량의료기기]로 임상대상인 기기
※      치험은 반드시 사전검토 거쳐야 함. (By PMDA. 임상계획승인: MHLW는 행장적요건만 확인)
2.      연구용 임상시험:
A.      과거: 임상연구에 관한 윤리지침에 따라 자율적으로 (규제기관의 허가, 승인, 신고 절차 없었음)
B.      현재: 임상연구법 제정: 데이터 조작 등 신뢰도 문제 발생 때문 à 2018년 4월 14일 시행
※      임상연구법 적용 범위:

	치험 (허가임상)	의약품/의료기기등법	기준 준수의무
특정임상연구	미승인 제품 or 적응증 외 임상	임상연구법	기준 준수의무
	제약회사 자금 지원 임상
상기 제외 임상연구			기준준수 노력 의무
수술기술 임상연구		윤리지침
관찰임상 (일반 의료)

 
D.      연구실시자는 후생노동성에 실시계획을 신고해야 함.
E.       실시계획은 인정임상연구심사위원회 (인정 IRB) 심사를 받아야 함
 
 
 

[의료기기 단일심사프로그램: MDSAP]

 
l  의료기기 단일 심사프로그램: MDSAP, Medical Device Single Audit Program
l  선정된 심사기관 심사인이 제조업체의 품질관리 시스템이 의료기기의 요구 사항을 충족시키는지 여부를 단일의 심사를 통해 적합성평가 하도록 고안된 프로그램.
l  프로세스를 기준으로 진행되며, 각 프로세스의 연관성에 주목하여 심사하도록 고안된 방법에 따라 이뤄지며, 위험관리 요구사항을 기반으로 진행됨.
l  참여 규제기관: 캐나다 (Health Canada), 호주(TGA), 브라질(ANVISA), 일본(MHLW/PMDA), 미국 (FDA)
l  MDSAP 심사 절차: 5가지 기본 Process로 구성

Chapter	주요 프로세스	보조 프로세스
1	경영책임
2		제품 마케팅 허가 및 시설 등록
3	측정, 분석 및 개선
4		의료기기 유해사례 및 권고문 통지 보고
5	설계 및 개발
6	생산 및 서비스 제공 관리
7	구매

l  프로세스는 위험 관리 요구 사항의 토대로 구축되며,
l  의료기기 제조업체를 위한 품질관리 시스템의 요구 사항으로 구성
l  심사 순서: Audit Sequence
l  심사 주기:
l  3년 주기 심사
l  최초심사: [Stage 1] & [Stage 2]로 구성된 의료기기 제조업체 품질관리시스템(QMS) 전반에 대한 심사이다.
※       사후심사: 최초심사 이후 2년 동안 매해 사후심사 (1 & 2차 사후심사) à 3년 걸림
Ø  재인증심사: 다시 위의 3년 주기로 반복.
※       특별 심사:
l  기존 인증범위 확장 신청 시 [확장승인] 여부를 검토하기위해,
l  [심각한 잠재불만]사항을 조사하기 위해,
l  특정 정보가 제품의 [심각한 부적합]을 의심할 만한 합리적 사유를 제공하는 경우 수행
※       비통보심사: 특별심사의 한 유형 à 높은 등급의 부적합 사항 발견된 경우
※       규제 당국에 의해 수행되는 심사: 언제 든지 아래 요건으로 실시 가능
l  For Cause: 규제 당국이 획득한 심사 필요 사유
l  이전 심사 결과에 대한 후속 조치
l  MDSAP 요구사항의 효과적인 이행 확인
l  심사 수행 탐색:
l  심사항목 (Audit Task)은 [ISO 13485:2016] 요구 사항 기반
l  MDSAP 부적합 관리:
l  발견된 부적합은 5단계의 Grade로 구분: ISO 13485 조항 중 부적합 발견 조항에 따라
※       품질경영 시스템에 간접적 영향을 미치는 조항 (4항~6.2항): [Grade1]
※       직접 영향을 끼치는 조항 (6.3항~8.5항): [Grade3]
l  해당 부적합이 이전에 발견된 적이 있다면 [+ Grade1]à [Grade2] or [Grade4] 됨.
l  문서화가 요구되는 프로세스 절차가 없은 경우: [+ Grade1]
l  부적합 제품이 제조사의 품질경영 시스템 이외의 영역으로 배포된 경우: [+ Grade1]
l  2건 이상의 Grade4 또는 1건 이상의 Grade5에 해당하는 부적합이 발견되면 à 심사 기관은 5 영업일 이내에 규제 당국에 해당 내용을 통보 (MDSAP 심사보고서는 45일 이내에 작성되 규제 당국에 제출되어야 함)
※       일반적인 경우는 MDSAP 보고서는 90일 이내 작성
Grade4 나 Grade5 부적합의 경우: 30일 이내에A.      추적 (Medical Device Tracking)
i. 1990년 의료기기 안전법 (SMDA, Safe Medical Device Act), 시판 후 규정 강화- 아래 2 가지
l   시판 후 감시 연구: 시판 후 감사는 최초 판매 후 초기 경고 시스템
l   추적: 잠재적으로 심각성이 있는 기기의 위치를 유통이나 사용자 측면에서 파악하기 위한 시스템 (FDA 추적 요구 기기)
①       심각한 건강상의 유해 결과를 가져올 수 있는 기기의 고장
②       1년 이상 인체에 이식되는 기기의 고장
③       의료기기 사용자 시설 외 사용될 생명유지를 위한 기기
ü  단, 환자들은 신분상의 정보를 밝히는 것을 거부할 수 있다.
B.      시판 후 감시 연구 (PMS Study)
 i.            2~3등급 기기 대상: 시판 후 연구는 510(k)허가나 PMA 승인이 된 기기에 대해 안전성과 효과성 자료를 수집하는 수단.
l   Section 522 시판 후 감시 연구는 510(k)허가 되거나 PMA가 승인된 이후 언제든지 FDA가 권한을 부여하는 연구
①       심각한 건강상의 유해 결과를 가져올 수 있는 기기의 고장
②       1년 이상 인체에 이식되는 기기의 고장
③       의료기기 사용자 시설 외 사용될 생명유지를 위한 기기
ü  FDA는 [36개월]까지 연구를 명령 가능
C.      승인 후 연구 (PAS, Post-Approval Studies)
D.      제3자 심사 (3rd Party Inspection)
E.       라벨링 (Labeling)
F.       체외진단 의료기기의 품질관리 요구 사항
i.            체외진단 제품 “표시사항 규정”: PMN/PMA 받기 이전 21 CFR 809에 따른 라벨링 규정에 따라야 한다.
ii.           임상평가: 임상 검체는 50~90%를 미국에서 수행
iii.           품질시스템요구사항 (GMP, QSR)
 
 

자! 이것으로 의료기기 규제괴힉전문가 시험 주요 내용을 정리하여 여러분과 공유하였습니다.
다시 정리하면서 저도 다시 복기하는 귀중한 시간이 되었습니다.
제약이나 의료기기와 같은 Healthcare 업계에 있는 동안 인허가는 반드시 필요하고, 품질경영도 중요성을 더해갑니다.
이후 특별편으로 ISO13485/GMP를 더 깊게 공부하는 Chapter를 준비해 보겠습니다.
좋은 결과있으시길 빕니다.