[RA] 의료기기 규제과학전문가 - 제4장: 의료기기 임상

의료기기 임상

의료기기임상 시험의 이해

 

[임상시험]은 인간의 질병`질환 등을 예방, 치료하는 목적으로 개발하는 기술을 상업화하기 이전에 해당 기술의 안전성과 유효성을 사람을 대상으로 입증하는 과정이다.  즉, 사람을 직접적으로 대상으로 하는 실험적 연구이므로 [윤리적], [과학적], [의학적]으로 수행되어야 한다. 피험자가 윤리적으로 보호받을 것을 임상시험 실시 이전에 입증받아야 한다.

→ 국제적 지침들은 [1964년 헬싱키선언]을 시작으로 꾸준히 개발되었다.

 

임상시험의 세계화 경향에 따라 국가 간 임상시험의 윤리과학적 기준 표준화 작업을 위해 [의약품국제조화회의(ICH)]를 통해 법규/지침을 개정하였다.

임상 시험은 반드시 [식약처]와 [임상시험심사위원회(IRB)]로부터 [임상 시험 계획서 승인] 받고, [지정된 임상시험기관] 에서 엄격한 통제 속에 수행되어야 한다.

※주의※ 의료기기를 이용하지만 의료기기 자체의 안전성.유효성 평가가 아닌 [의료시술법]의 비교/평가를 위한 연구는 [의료기기법]상 의료기기 임상시험에 해당하지 않는다.

 

임상 연구의 필수 요소

구분	주요 개념
과학성	l   과학적 연구 방법 적용 l   선행 연구 자료를 통한 연구의 안전성과 타당성 확보 l   결과를 일반화할 수 있는 타당한 근거 / 분석방법 제시
윤리성	l   비임상시험(전임상) 통해 임상 시험의 타당성 확보 l   피험자의 인권, 안전, 복지 보장 l   피험자의 자발적 참여, 동의서 확보, 중도탈락 자유 보장 l   사회적 가치 구현 (사회적 가치에 대한 정당성) l   임상시험심사위원회(IRB) 심의를 통한 객관적 윤리성 확보
신뢰성	l   임상시험 관리기준 준수 (KGCP) l   연구의 품질관리를 통한 자료 신뢰성 확보 (임상시험 자료 관리) l   임상시험용 의료기기의 품질 보증

 

임상시험 유형 (1) - 연구 주체에 따른 유형

 

주체에 따라	내용
의뢰자 주도 임상시험 (SIT: Sponsor Initiated Trial)	회사 등 의뢰자가 기획하여 임상시험자에게 의뢰 의뢰자의 책임: 1.      임상시험 계획서 개발 2.      임상시험자료의 품질관리 3.      식약처에 의료기기 이상반응 보고 4.      피해자 피해 보상  단, IRB에 [임상시험계획서] 제출해 승인 받는 것: 시험자 이상사례: 시험자 à 의뢰자 & 임상시험기관에 보고 의뢰자 - 식약처에 보고   [의뢰자주도임상]에서 임상기간 발생되는 [모든 비용]은 [의뢰자]가 부담한다.
연구자 주도 임상 (IIT: Investigator Initiated Trial)	1.      허가되지 않은 의료기기의 안전성, 유효성 연구 2.      기 허가된 의료기기의 허가되지 않은 새로운 성능/사용목적에 대한 안전성/유효성 연구 탐색/확증 연구로 가능 (식약처의 의료기기 임상시험계획승인 대상 이다)   연구자주도임상에 회사는 1.      의료기기 공급 2.      재정적 지원 가능 (연구비) 3.      단, 연구자가 의뢰자의 책임 + 시험자책임 모두 짐   l   대부분의 연구자주도 임상은 품목허가 요건을 독립적으로 갖추기 어려운 제한들로 [탐색단계] 임상에서 허가를 제외한 [보험], [신의료기술평가], [마케팅 목적] 으로 사용

 

 

임상시험 유형 (2)- 목적에 따른 유형

목적에 따라	내용
탐색 임상시험	예비 타당성 평가 소수대상 단기간: 통계적 유의성 요구되지 않음
확증 임상 시험	의약품 임상시험 3상에 대응한다. 제조허가 통계적으로 유의한 수

시판 후에는 보험등재, 재심사, 마케팅용 등의 임상연구 시행 가능

임상시험 설계 순서:

개념입증연구 → 탐색임상시험 → 확증임상시험 → 마케팅용 임상 시험

 

국내법은 의료기기를 2가지로 구분

1.      단순 기술 문서 대상

2.      안전성, 유효성 심사 대상: [임상시험자료] 품목허가 시 필수 제출 요함

※ 단, 기존 허가 제품과 다른 새로운 제품 /삽입 시 위해도가 큰 제품에 한함

 

의료기기 임상의 특징

1.      의료기기 임상이 의약품과 다른 점은 대부분 [시술이 동반]된다는 점.

2.      그리고 의약품의 전임상시험이나 건강한 사람을 대상으로 하는 임상약리시험(1상) 같은 예비적 성격의 시험 어렵고,

3.      이중눈가림이나 모의품 사용한 비교가 불가능한 경우가 많다.

※ 이미 시판 허가된 자사 or 타사 제품과 유사하고, 임상시험없이 다른 시험자료로도 그 제품의 안전성과 유효성을 입증할 수 있다면 임상시험을 하지 않을 수도 있다.

 

임상시험 심사위원회 (IRB)

1.      피험자의 [권리], [안전], [복지]를 보호하고,

2.      (취약하피험자)의 임상 시험 참여 이유가 타당한지 검토 (의대생, 병원직원, 제약사직원, 군인, 실업자, 빈곤자, 노숙자 등)

A.       이들이 연구에 포함되는 것은 가능하지만, 부가적인 안전 장치를 연구자가 강구해야 한다.

3.      임상시험 실시 기관 내 독립적으로 설치된 상설위원회: [임상시험 실시 계획서] 포함 모든 문서 심사하여 최종 심사 결과 통보 (시험책임자 및 의뢰자)

4.      실시 중인 임상 시험에 대해 1년에 1회 이상 검토수행

A.       IRB 승인 후, 1년 이내에 연구자에게 지속 심의를 위한 중간 보고하도록 요구 가능

5.      심사회원회의 요구나 결정 사항과 다르게 실시되거나 피험자에게 예상하지 못한 중대한 위험이 있을 경우 임상시험기관의 장 or 시험책임자에게 임상시험 중지를 요구할 수 있다.

6.      법률, 규정, 지침, 기 승인된 연구계획서 등을 위반이나 이탈한 경우, IRB에 [위반/이탈 사항 보고]해야

 

임상시험 심사위원회 (IRB) 심의 종류

1. 정규심의: 표준 심의. [신속심의]나 [심의면제] 대상이 아닌 모든 연구 과제의 초기 심의.

2. 신속심의: 예상위험이 최소위험 이하이며, 임상시험실시기관 SOP나 정규심의에서 지정된 범주에 해당 à IRB위원장 이나 1~2명의 경험 있는 위원들이 [신속]하게 심의하는 것.

 

임상시험 심사위원회 구성

1.       위원장 1인 포함해 5인 이상 심사위원회: 단, 과학 비전공자 (변화/종교인) 1인 + 임상시험기관과 관련 없는 1인 포함해야 함. (최소 1명의 과학 비전공자)

2.       하나의 성으로만 구성 불가

 

[임싱시험계획] 승인 전 과정

기기 컨셉도출à 임상시험 필요여부 결정 à 임상시험 모델 결정 à 병원/연구책임자선정 à 임상시험계획서 개발 à 연구비 산정 à [임상시험 심사위원회] & [식약처] 승인

 

임상시험시 [임상시험계획서] 개발이 우선적으로 필요, 승인처는 아래 2곳 이다.

1)     임상시험 심사위원회: 윤리성 확보

2)     식약처: 안전성/유효성 입증위한 설계의 타당성 및 제품 성능 입증

※ 임상시험이 종료되면 [결과보고서]를 작성하여, 품목허가에 필요한 구비서류를 [식약처]에 제출하면 최종 검토 후 품목허가

 

단, 아래의 경우 식약처장 승인 대상에서 제외 가능

1.      [시판 중인 의료기기]의 [허가 사항]에 대한 효과 관찰 및 이상사례 조사

2.      [시판 중인 의료기기]의 [허가된] 성능 및 사용목적에 대한 안전성 유효성 자료 수집 목적

3.      인체로부터 검체를 채취하는 방법의 위해도가 큰 경우 (체외진단기기)

4.      이미 확립된 의학적 진단 방법이나 허가/인증받은 체외진단의료기기로는 임상적 성능시험의 결과를 확인할 수 없을 때

5.      동반진단의료기기로 임상성능 시험을 하려는 경우. 단, 이미 허가/인증받은 의료기기와 사용 목적, 작용 원리등이 동등하지 아니한 동반진단의료기기에 한함.

6.      [시판 중인 의료기기]를 사용 [안전성]이나 [윤리적] 문제가 없다고 식약처장이 정한 시험

☞  식약처의 임상시험게획 승인은 면제될 수 있지만, IRB 심의는 면제되지 얺는다.

임상 시험용 의료 기기: 임상 시험 목적 外 사용

1.       [치료] 목적 사용 – 생명을 위협하는 중대한 질환 환자

2.       [응급]사용- 응급 상황

 

[의료기기 임상시험 실시 상황 보고서]:  [매년 2월말]까지 보고해야 한다

1.       보고인 정보

2.       임상시험의 제목 및 임상 계획 승인 번호

3.       임상시험용 의료기기 제품명/분류등급

4.       실시기관 정보

5.       참여 피험자수

6.       기관별 완료 예정일

 

[의료기기 임상시험 종료보고서]

1.       보고인 정보

2.       임상시험의 제목 및 임상 계획 승인 번호

3.       임상시험용 의료기기 제품명/분류등급

4.       실시기관 정보

5.       참여 피험자수

6.       최초 피험자 선정일 및 최종 피험자 관찰 기간 종료일

7.       예측되지 아니한 중대한 부작용 내역의 요약

 

임상시험은 [임상시험계획의 승인] 또는 [변경승인]을 얻은 날로부터 [2년]이내 실시해야 한다.

임상시험 종료 시 [임상시험계획서]와 [임상시험 실시에 관한 기록/자료]를 [허가일 또는 종료일]로부터 [3년] 동안 보존해야 한다.

제조 및 수입허가 변경을 위한 임상시험자료: [허가일]로부터 [3년] 보관

그밖의 임상시험 관련 자료: 시험 [종료일]로부터 [3년]간 보관

모든 병원에서 의료기기 임상시험 실시가 가능한 건 아니다: 식약처로부터 지정받은 기관에서만 가능

※ 임상시험에 필요한 [시설], [인력], [기구(체계)]를 갖춘 기관 

 

이해상충 (Conflict of Interest)

이익과 의무가 충돌하는 상황. 과학자들이 자신의 전문 분야에서 책무를 수행하는데 방해가 되는 중요한 윤리적 문제. 다만, 이해상충 상황에 처하게 되거나 잠재적 가능성이 있다고 판단되는 경우 이를 공개하고, 객관적인 검증과 평가의 절차를 거쳐야 한다.

 헬싱키선언:   1964년 세계의사협회, 연구기관에 IRB 설치 및 그 수행을 준비하는 기반을 마련. 임상시험은 [헬싱키선언]에 근거한 [윤리규정과 관련규정]에 따라 실시해야 한다.

 

 

 

이상사례 중대성에 따른 보고 절차

 

CRF

중대성

중대하지 않은 이상사례

CRF

중대한 이상사례

시험자

MFDS

IRB

의뢰자

24시간 내

 

일반적으로 이상사례는 IRB에 보고하나, 이를 모두 식약처에 보고하는 것은 아니다.

[식약처]에는 중대하고, 예상하지 못한 모든 이상반응을 보고해야 한다.

7일이내: 사망을 초래하거나, 생명을 위협하는 경우는 추가 보고를 인지한 날부터 7일 이내

입원/입원연장/ 영구-중대한 장애/기능저하/ 태아기형/ 의학적으로 중대한 상황

15일이내: 그 外 중대하고 예상하지 못한 반응은 인지한 날부터 15일 이내

※ 식약처의 [임상시험계획승인] 검토 기간: [30일], 제출된 자료 검토에 필요한 시간 만임.

 

모니터링: 임상시험 데이터의 신뢰성을 보증하기 위한 필수적 활동으로 [의뢰자]에게 그 책임이 있다. 모니터링은 임상시험의 진행과정을 감독하고, 임상시험이 [시험계획서], [표준작업지침서], [임상시험 관리기준], [관련기준]에 따라 적절히 실시되고 기록되는지의 여부를 검토하는 활동

[모니터] 요원의 역할:

임상이 제대로 이뤄지고 있는지 확인후 변경권자인 시험책임자나 시험당당자가 직접 수정하도록 하고, 이를 확인

(모니터 요원이 직접 수정 못함)

 

 점검은 임상시험에서 수집되는 자료의 신뢰성을 확보하기 위해 해당 [임상시험계획서], [표준지침서], [임상시험실시기준], [관련규정]에 따라 수행되고 있는지를 의뢰자가 [체계적, 독립적]으로 실시하는 조사임.

점검은 목적에 따라 정기조사 (Routine audit)]와 [수시조사(for case audit)]

점검 위반 사항에 대해서는 [수정 및 재발방지] 계획이 수립되어야 한다. (CAPA)

점검은 의뢰자 (내부의 신뢰성 보증부서 or CRO or 별도의 전문가에게 의뢰)

임상시험 중 일상적으로 실시하는 모니터링이나 품질관리 와는 구분해 독립적으로 실시됨.

실태조사 / Inspection: 실태 조사 후 [15일] 이내 점검결과 보고서 작성해 전달

l   [정부기관 (식약처)]가 실시

l   시험기관, 의뢰자, CRO 등 모든 시설, 문서, 기록 등을 현장에서 공식적으로 조사

l   목적: 피험자 [권익/안전/복지 보호], 임상시험자료 [신뢰성] 확인, 임상시험 [수준 평가]

l   [정기조사(Routine audit)]와 [수시조사(for case audit)]

l   위반 시 [행정처분]: ß 강력 위반사항, 시정사항, 주의, 권고 à 약함: 4가지.

l   [면제]: 기관의 자체점검 실시 후 식약처에 제출 시 (우수자체점 기관제)

 

자료개발:

1.       임상자료 관리 시스템 검증

2.       자료관리 계획 개발

3.       데이터베이스 구조 개발

4.       자료 검증방안 개발

5.       자료입력

6.       불일치자료 확인

7.       질의문

8.       의학적 코딩

9.       데이터 베이스 잠금

10.   관련 기록 보관

 

 

[임상시험심사위원회] 및 [식약처장]의 변경 승인 이전에 계획서와 다르게 임상시험을 실시해서는 안된다. 단, 예외조항은 다음과 같다.

1.       피험자에게 발생된 즉각적인 위험 요소의 제거가 필요한 경우

2.       모니터 요원의 변경, 시험당당자의 변경, 응급연락 전화번호의 변경 등 행정 절차 관련 사항의 변경

3.       임상시험의 유효성/안전성에 영향을 미치지 않는 검사사항의 추가/삭제

 

임상시험 기간 동안 수집된 자료는 임상시험계획서의 통계분석 부분에 기술된 내용에 따라 분석되어야 한다.

최종 통계계획은 자료에 대한 [눈가림상태] 에서의 검토 결과에 따라 재검토 or 갱신되어야 하며,

눈가림 해제 이전에 최종 결정/승인 되어야 한다.

임상 시험과 관련한 모든 의학적 결정:

[의사, 치과의사, 한의사] 자격자가 [시험책임자] / [시험담당자]

 

피험자 동의를 얻는 과정

1.       시험책임자(or 위임을 받은자)는 피험자를 조용한 환경으로 안내

2.       동의서를 작성하는 과정에서 오기가 발생하였다면 필히 피험자 본인이 직접 수정

3.       피험자 서명이 완료되면 자필로 이름, 서명, 날짜 기록

4.       피험자 설명서를 포함한 동의서 1부를 복사하여 사본을 반드시 피험자에게 전달

 

임상시험용 의료기기의 첨부문서에 기재해야 할 사항

1.       [임상시험용] 표기

2.       [임상시험용 외의 목적으로 사용할 수 없음] 표시

3.       제품명 & 모델명

4.       제조(수입)업자 상호 (위탁제제나 수입인 경우 [제조원] & [국가명] 포함)

5.       제조번호 및 제조연월일 (사용기한으로 기재 가능)

6.       보관(저장) 방법

 

[임상시험 계획서]: 반드시 포함되어야 할 항목들

1.       시험 명칭

2.       실시 기관의 명칭 및 소재지

3.       책임자, 담당자 및 공동 연구자 (성명, 직명)

4.       의료기기 관리자 (성명, 직명)

5.       의뢰자 성명 및 주소

6.       시험 목적 및 배경

7.       의료기기 개요 (사용 목적, 대상 질환, 적응증 포함)

8.       피험자 선정기준, 제외기준, 인원 및 근거

9.       임상시험 기간

10.   시험 방법 (사용량, 사용기간, 병용요법 등)

11.   관찰 항목, 임상 검사 항목 및 관찰검사방법

12.   예측 부작용 및 사용시 주의 사항

13.   중지, 탈락 기준

14.   성능의 평가 기준, 평가방법 및 해석방법 (통계분석방법)

15.   부작용을 포함한 안전성 평가 기준, 평가방법 및 보고방법

16.   피험자 동의서 서식

17.   피해자 보상에 대한 규약

18.   임상시험 후 피험자 진료에 대한 사항

19.   피험자 안전 보호에 관한 대책

20.   그 外 임상시험을 안전하고 과학적으로 실시하기 위하여 필요한 사항

 

[피해자 보상 규약]: 임상 시험과 관련하여 발생한 손상에 대한 피험자의 치료비 및 치료 방법 등을 제공하는 원칙과 절차 제시. 특히, 위험도가 높은 제품에 대한 임상 시 [피해자 보상 규약] 外 [임상시험보험]에 의뢰자가 가입하여 피해자 보상을 최대한 보장하도록 하고 있다.

 

임상시험 기본문서 (Essential Document)

1.       시험책임자, 기관, 의뢰자가 기본 문서를 적절하게 정리/보존하여 시험책임자, 의뢰자 및 모니터 요원이 임상시험을 성공적으로 관리

2.       임상시험이 타당하게 수행되었고, 수집된 자료가 정확함을 확인하기 위해 의뢰자가 독립적으로 실시하는 점검 및 식약처의 실태조사의 검토 대상이 된다.

 

임상시험 결과 보고서는 임상시험의 모든 과정을 관련 규정에 따라 수행한 후, 최종적으로 분석한 결과를 계획서의 내용을 위배하지 않고 보고서 형식으로 작성하는 것이다.

이 결과보고서는 품목허가 시 제출 요건 중 하나인 [임상시험에 관한 자료]의 문서로 제출되어 식약처 검토를 받게된다.

임상시험결과보고서를 작성하는 원칙은 해당 임상시험의 계획, 수행, 자료분석, 결론도출에 대해 충분히 재현성 있는 자료들을 명료하게 제시해야 한다는 것이며, 통계분석 결과만 기술하는 것이 아니라 임상적 측면에서의 적절한 해석과 합당한 결론을 제시할 수 있어야 한다.

※구성: 표지, 개요(요약), 본문, 부록 

※ 구체적인 방법: ICH지침 E3 or 식약처 “의료기기 임상시험 결과보고서 작성 가이드 라인”

 

Source Document / 근거문서

임상시험에서 요구되는 자료들은 CRF를 통해 수집됨.

관련 자료들이 처음으로 기록된 문서가 [근거문서] ☞ 예로는 “의무기록지”나 “검사결과지”

근거문서와 증례기록서를 비교해가면서 데이터를 점검하는 과정 ☞ 모니터링 시 SDV (Source Data Validation)

 

 

의료기기 임상시험의 통계적 원칙 및 관련 문서

 

의료기기 임상에 사용되는 대조군: 

1.       샴기기 대조군: Sham (가짜)- 처치 효과 없는 기짜 기기 사용

2.       무처리 대조군: 처치 효과가 없을 것으로 예상되는 기기 사용

3.       활성 대조군: 이미 사용중인 표준 처치 사용

4.       과거 대조군: 과거 임상 자료/결과 적용

5.       자기 또는 교차 대조군: 동일 피험자에게 일정 시차를 두고 시험/대조기기 모두 사용

6.       시차 대조군: 같은 조건을 만족하지만, 시간(장소)차이를 두고 적용

 

임상시험계획서 최종본이 나올 때까지 검토자가 될 수 있는 사람:

임상시험 검토자로 아래 모두 참가 가능하다.

1.       의뢰자

2.       시험자

3.       통계학자

4.       QC담당자

 

임상시험 계획서 포함되는 내용

1.      전반적 임상시험 방법

2.      임상시험 방법과 대조군 (대조기기) 선정 근거

3.      피험자 선정

4.      치료

5.      유효성 및 안전성 평가 변수

6.      자료의 품질 보증

7.      임상시험 계획서의 통계적 분석 방법 및 피험자수

8.      임상시험 수행 및 분석 방법 변경

 

의료기기 임상 설계 방법

1.       평행설계: 실험군/대조군 à 대부분의 임상시험 및 확증적 비교 임상 시험에서 사용되는 설계 방법: 연구가 종료될 때 까지 처음 배정된 의료기기 처리군에 속하며 바뀌지 않음.

2.       교차설계: 실험군/대조군 ↔ 대조군/실험군

3.       대응짝설계: Filler split face, Contact Lens A/B를 각각 눈에 적용 ☞ 1명에게 2가지 기기를 동시에 적용

4.       요인설계: 둘 이상의 치료를 동시에 비교

 

눈가림 방법

1.      한쪽눈가림 (Single Blind): 시험 진행자 또는 대상자 중 하나가 눈가림 (대개: 대상자)

2.      양쪽눈가림 (Double Blind): 시험 진행자 또는 대상자 둘다 눈가림

3.      삼중눈가림 (Triple Blind): 시험 진행자 + 대상자 + 제3의 평가자 모두 눈가림

4.      제3자눈가림 (3rd Party Blind): 시험 진행자나 대상자는 알지만, 측정자(제3자)가 눈가림하고 측정

 

임상시험 평가 시 1차 변수 & 2차 변수

임상시험에서 평가하고자 하는 의료기기의 [효과를 명확히] 할 수 있는 중요한 결과 변수: 1차변수

확증시험의 주요 목적은 유효성 증명 à [1차변수] 대부분 [유효성 평가 변수]

l  그러나 때때로 [안전성]이나 [삶의질], [비용]이 1차 변수가 되는 경우도 있다.

l  1차변수에 근거하여 [피험자수 계산] 하게되고

l  1차 유효성 목표가 성공하면 임상시험의 결과가 성공하는 것이다.

2차변수: 1차 변수 외에 추가 적으로 측정하는 변수나 2차 목적을 측정하는 변수

 

임상시험 피험자/ 대상자 수 결정 요인: 

1.       연구가설

2.       유의수준

3.       통계적 검정력

4.       사용될 통계방법

5.       선행연구 또는 참고 문헌 검토를 통해 예상되는 효과 차이

 

식약처에서 승인하는 의료기기 임상승인계획:

1.       연구자 임상시험

2.       안전성 유효성 탐색시험

3.       안전성 유효성 확증시험 à 확증 시험시에는 시험대상자수 필히 통계적으로 산출해야 한다.

 

 

임상시험 자료분석: PP와 FA가 가장 많이 사용

1.      PP (Per Protocol) 분석군: [임상시험계획서]대로 시험을 완료한 연구대상자만 분석하는 방법이다. 주요한 위반없이 임상시험계획서를 준수한 대상자집단 à 유효성을 보기위한 분석군

2.      FA (Full Analysis) 분석군: ITT 원칙을 가장 근접하고 원전하게 적용할 수 있는 집단

☞  ITT원칙 (Intention To Treat): 임상시험에 무작위 선정된 모든 시험대상자를 주분석에 포함 시켜야 한다는 원칙으로 무작위 배정된 모든 시험자에 대한 완전한 추적이 필요하다.

 

결측 자료 처리:

임상시험에서 중도탈락의 사유로 결측값이 발생 가능하다. 임상시험에서 많이 사용되는 [결측치 대체법]은 다음과 같다. (사전에 [임상시험계획서]에 제시해야 함.)

1.      LOCF (Last Observation Carried Forward): 결측된 바로 앞 방문자료로 대체 (단, 치료전 자료를 치료 후 자료를 위해 대체 하지 않음) 

2.      BOCF (Baseline Observation Carried Forward): 결측 자료를 치료 시작 전 기저자료(Baseline)로 대체

3.      WOCF (Worst Observation Carried Forward): 가장 안좋은 자료로 결측 자료 대체

4.      OC (Observed Cases): 결측자료를 다른 자료로 대체하지 않음. 관측된 자료만 사용.

 

3회 이상 반복 측정된 자료와 독립 변수 간 관계를 비교 분석하기 위한 통계분석법

1.      다변량 분산분석

2.      반복측정 분산분석

3.      선형 혼합모형

 

통계분석법

짝진 t-검정	짝진 자료 상황 사용하는 모수적 방법
단일표본 t-검정	단일집단검정 상황 모수적 방법 / 독립적 수치형 반응변수,
피어슨 상관계수	두 연속형 변수간 상관 관계
맥니마 검정	상관된 범주형 반응변수/ 짝진 범주형 자료분석 상황
차이에 관한 윌콕슨 부호 순위 검정	짝진 자료 상황 – 비모수적방법

 

 

일치도 분석에 적합한 통계분석 방법:

1.      민감도 및 특이도

2.      카피값

3.      일치상관계수

4.      ROC분석

5.      블랜드-알트만 분석

 

안전성평가: 이상사례 분석

유효성평가:

1.      유효성 분석

2.    통계적 분석

3.      공변량 보정

4.    탈락/결측치 처리

5.      중간 분석 및 자료 모니터링

6.    다기관임상시험

7.      다중비교/다중검정

8.      시험대상자 중 유효성 하위집단

9.      동등성 입증을 위한 활성 대조임상시험

10.  하위집단분석

11.  시험대상자별 자료의 제시

12.  의료기기-질환간 상호작용

13.  시험대상자별 결과자료제시

14.  유효성에 대한 결론

 

미국 FDA: 임상시험 공개 등록한 제품에 대해서만 허가

연구목표, 연구단계, 피험자수, 예상기간, 제외 기준/평가변수 제공

www.clinicaltrials.gov

 

임상 시험: [헬싱키선언]에 근거한 윤리 규정에 따라 [임상시험심사위원회 (IRB)]검토/승인을 받았는지 여부 확인이 필요하다. 임상시험의 완료 후 허가-심사 신청 시 임상시험 심사위원회에 임상 결과를 요약하여 임상시험 완료 사실을 보고하였음을 확인할 수 있는 자료를 제출한다.

 

임상시험시 선택 편향을 최소화 ☞ 무작위배정 (Randomization)

 

임상디자인 설계:

1.      우월성검정: [시험기기 > 대조기기] (시험기기가 더 좋다) ☞ 대조기기: 샴이나 활성기기

2.      비열등성검정 (=동등성 검장): [시험기기 =대조기기] 같거나, 나쁘지않다. (열등하지 않다) ☞ 대조기기: 활성기기 여야만함.

 

비교검정:

※ 대립가설(H1): 시험자가 임상시험을 통해 증명하려는 가설

※ 귀무가설(H0): 대립가설 입증에 실패래서 채택할 수 밖에 없는 가설